Cell 最新研究：线粒体代谢调控在神经退行性疾病中的关键作用

近日，来自美国麻省理工学院Picower学习记忆研究所的研究团队在国际顶尖期刊 Cell 发表重要研究成果，揭示了阿尔茨海默病（AD）早期神经元线粒体代谢功能障碍的分子机制，为疾病的早期诊断和干预提供了全新的靶点方向。 研究团队采用 Seahorse XF96 细胞外流量分析系统，对携带不同 AD 风险基因（APOE4、APP突变）的人源 iPSC 分化神经元进行了系统的能量代谢表型分析。通过线粒体压力测试和糖酵解压力测试，研究人员精确量化了神经元基础呼吸、ATP生成、最大呼吸能力、储备呼吸能力以及糖酵解功能等关键代谢参数。 研究发现，携带 APOE4 基因变异的神经元在出现淀粉样蛋白沉积之前，即已表现出显著的线粒体功能异常：基础呼吸下降约 30%，最大呼吸能力降低约 45%，储备呼吸能力下降更为明显（约 55%）。值得注意的是，这些线粒体功能障碍先于经典的 AD 病理标志物出现，提示代谢异常可能是疾病发生的早期驱动事件。 进一步机制研究表明，线粒体复合物 IV（细胞色素 c 氧化酶）活性下降是导致能量供应不足的关键因素。通过 Seahorse 底物氧化分析，研究团队证实了这一发现，并发现补充丙酮酸和肌酸等能量底物可部分挽救神经元功能缺陷。 该研究为阿尔茨海默病的早期代谢干预策略提供了重要理论依据，也再次证明了 Seahorse 技术在神经科学研究中的核心价值。研究团队表示，后续将基于这些发现开展临床前药物筛选工作。